吸入性损伤气道内给药目标靶向治疗

发布时间：2018-08-13 18:05:23 点击量:

 

吸入性损伤气道内给药目标靶向治疗

郭光华

作者单位：南昌大学第一附属医院烧伤科

中华烧伤杂志2018年7月第34卷第7期 445-449

郭光华

 

重度吸入性损伤早期气道管理及呼吸支持至关重要。经气道给药相比其他给药方式，因药物直接作用于肺，局部药物浓度高、起效快、疗效确切以及全身不良反应少，并且可以药物辅助通气等优势，越来越来受到人们的重视。近年来，可用于气道吸入的药物种类日益增多，作者归纳了除了常用的支气管舒张剂、黏液溶解剂和糖皮质激素外，还包括抗炎剂、抗氧化剂、抗凝剂、肺泡表面活性物质、生长因子、血管扩张剂和缩血管药物以及药物辅助通气和细胞治疗等。

 

1常用气道吸入药物

1.1支气管扩张剂

　　β ₂-肾上腺素能受体激动剂肾上腺素和沙丁胺醇等已在临床广泛应用。研究发现，在烟雾吸入性损伤绵羊模型中，吸入肾上腺素和沙丁胺醇可使气道平滑肌松弛,降低气道压，改善氧合作用。

　　通过抑制副交感神经兴奋可使气道压下降,粘液分泌和细胞因子表达减少。吸入噻托溴胺可降低烟雾吸入损伤绵羊的气道压力峰值，改善PaO₂/FiO₂比值。

　　也有学者认为，β受体激动剂和毒蕈碱的受体拮抗剂可能减少机体炎性反应，甚至能够促进伤后呼吸道分泌腺细胞的再生和愈合。

1.2 抗炎剂

　　乌司他丁作为尿胰蛋白酶抑制剂，通过抑制许多炎症蛋白酶包括胰蛋白酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、血纤维蛋白溶酶等，可有效减轻多种因素引起的炎症反应，已广泛用于治疗严重烧伤或合并吸入性损伤、重症急性胰腺炎、MODS等。

　　临床上常用的硫酸庆大霉素注射液、α-糜蛋白酶注射液、地塞米松注射液等均具有较好的抗炎、减少呼吸道分泌物和水肿的作用。但地塞米松注射液属于糖皮质激素类药物，有诱发应激性溃疡、降低免疫力及影响烧伤创面愈合的可能。只适宜短期内使用，并需预防应激性溃疡出血。

1.3 抗氧化剂

　　外源性抗氧化剂诸如N-乙酰半胱氨酸（NAC)、维生素E等可通过清除肺部过量的氧自由基，在吸入性损伤中起保护作用。值得注意的是，NAC作为一种强大的黏液溶解剂，虽然能够分解浓稠的气道分泌物,但本身也会刺激气道,可能造成支气管狭窄。因此，给药前应给予支气管扩张剂。氢气是一种良好的选择性抗氧化物质，雾化吸入氢或者富氢生理盐水可抑制NF-KB的激活及减少肺组织细胞凋亡，减轻组织损伤，并且应用越早，效果越好，然而具体机制尚不明确。

1.4 抗凝剂 

　　肝素可通过增强凝血酶III的活性减少气道阻塞——介导灭活凝血酶，也可能通过充当自由基清除剂（减少气道阻塞）。多种研究显示静脉注射和雾化吸入肝素均为有效。组织纤溶酶原激活物及抗凝血酶的效果和肝素相当。研究显示，经气道吸入抗凝剂、抗凝血酶类药物或纤溶剂，可提高吸入性损伤患者的存活率。但在使用低分子量肝素（如达那肝素）和组织因子抑制剂等作为抗凝剂时，可对全身凝血功能造成影响，而活化蛋白C和抗凝血酶则无此影响。

1.5肺泡表面活性物质

　　烟雾吸入伤后早期采用该疗法,不仅能明显改善内源性PS 和肺功能, 增加肺顺应性, 提高氧合能力，而且能显著降低伤后肺泡-毛细血管膜通透性, 防止肺水肿发生，从而提高肺部的气体交换。研究证实，补充肺表面活性物质能改善肺功能，防止肺水肿和呼吸衰竭。有临床报告显示，与ARDS病例对照组比较，应用肺表面活性物质治疗组的氧合明显改善。

1.6 生长因子

　　表皮生长因子（EGF）是一种多功能的生长因子，已在临床使用多年，具有促进上皮及间质细胞的移行、增殖和分化，抑制气道炎症反应，修复上皮损伤等作用。EGF对气道上皮细胞的作用机制主要为促进上皮细胞有丝分裂，抵抗细胞凋亡。

　　角质细胞生长因子-2（Keratinocyte Growth Factor-2，KGF-2）是一种促进上皮细胞生长的细胞因子，也叫成纤维细胞生长因子-10（Fibroblast Growth Factor-10，FGF-10），是FGF家族的重要成员。笔者单位最新研究发现，雾化吸入rhKGF-2可以显著改善烟雾吸入性损伤兔的机体氧合作用，减少肺部炎症反应，对肺损伤有修复作用。但临床是否有效，尚需进一步试验。

1.7 血管扩张剂和缩血管药物

　　吸入性损伤初期，支气管痉挛，管腔粘液分泌增加，气道肿胀血流增多，造成气道狭窄或闭塞。吸入性损伤发生后支气管血流量可增加20倍，这在吸入性损伤以后的发展过程中起重要作用。随着病程进展，内源性舒血管物质产生减少，缩血管物质则产生增多，促使肺血管收缩痉挛。内皮细胞损伤、通气血流比值失调，加上低氧血症形成一个恶性循环。基于此病理生理特点，吸入性肺损伤肺血流量有两个潜在的调节靶点。

　　首先是在减少支气管动脉血流，从而减少全身炎症细胞及炎症介质向肺的流动。Guillermo Foncerrada团队采用一种模仿支气管动脉结扎效应的药理学方法——雾化吸入肾上腺素。该研究发现，与对照组相比，肾上腺素能明显降低肺血管血流量及渗出，保护肺功能，并且雾化吸入肾上腺素耐受性良好，无任何不良影响。

　　其次是有效的肺血流量调节剂一氧化氮（Nitric oxide，NO）。NO是一种血管扩张剂，吸入后可选择性地舒张肺通气区域的毛细血管。这导致通气/血流比例失调减少，分流减少，肺动脉高压降低。然而，在临床实践中，用NO治疗吸入性损伤并不能有效降低病死率，尚不能作为吸入性损伤的常规治疗手段。

2.药物辅助通气

　　一项小型回顾性单中心的研究对30个病人采用相同的通气策略并历史对照，发现当雾化给予普通肝素、N-乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇与单独给予沙丁胺醇对比时，肺损伤的评分减少，死亡率减少38%。

　　笔者复制蒸气犬吸入性损伤模型，经气管给予PS并辅助高频振荡通气，结果发现，与对照组相比，PS辅助通气组可以改善呼吸系统的顺应性和氧合作用，减轻肺部炎症反应，减少肺细胞凋亡，对肺损伤组织具有保护作用。

　　将小剂量（2ml/kg）复方药物5%NaHCO₃100ml、异丙肾上腺素1mg、山茛菪碱20mg、地塞米松5mg等对吸入性损伤犬进行支气管肺泡灌洗，同时辅助通气，可能存在呼吸“兴奋”作用 ，具有潜在的临床应用价值。

　　全氟化碳（Perfluorocarbon，PFC）为无色无味的透明液体，对氧和二氧化碳的溶解度高，有良好的呼吸气体运载能力。PFC还有降低肺泡表面张力和抗炎作用。液体通气是以PFC为呼吸气体的载体，全部或部分替代气体在肺中完成气体交换的呼吸模式。笔者曾用小剂量PFC（3ml/kg）注入吸入性损伤犬气管内，同时进行高频部分液体通气，结果发现，高频部分液体通气更有利于动脉氧合，具有抗脂质过氧化作用，减轻机体的炎性反应，并且对血流动力无明显影响。然而，PFC来源困难，医疗费用昂贵，限制了其在临床上的推广应用。

3.细胞移植

　　近些年经气道内细胞移植也取得了一定的效果。Gupta N 等测试了MSC向肺内滴入 5mg/kg 小鼠LPS急性肺损伤模型，MSC治疗组在48小时与PBS治疗组相比，存活率提高，肺水含量、支气管肺泡灌洗蛋白也明显的减少。MSC增加了抗炎因子IL-10，同时下调了对内毒素介导的促炎症反应 (减少了支气管肺泡灌洗和血浆中的TNF-alpha和MIP-2)。

　　晚近，Guillamat PR等将肺泡II型细胞按照2.5×10⁶个/只，经气管滴入由HCL和LPS诱导的急性肺损伤大鼠模型和健康大鼠中，后者用来观察肺泡II型细胞副作用，相同数量成纤维细胞滴入作为阳性对照。结果显示肺泡II型细胞移植可以促进急性肺损伤大鼠肺功能的恢复，减轻肺部炎症，从而降低死亡率。

　　笔者及其研究团队在国内率先将MSC通过静脉实验性治疗吸入性肺损伤，发现MSC可以明显改善吸入性肺损伤，但是静脉途径相比气道途径具有细胞凋亡率高等劣势。从早期的干细胞移植到近期目标细胞移植，从利用干细胞的多靶点修复到目标细胞的单一靶点修复，可以看到细胞移植对肺损伤修复存在巨大的潜力，但是多靶点与单一靶点修复究竟孰优孰劣尚未见文献报道。

　　作者认为吸入性损伤的病理生理机制错综复杂，由于有毒有害物质损伤、肺部氧化与抗氧化、细胞促炎与抗炎介质间的相互作用等共同参与，导致吸入性肺损伤治疗难度极大，尽管以上目标靶向药物已产生一定的疗效。然而，随着新技术新理念的不断涌现，除了现有治疗手段外，未来还可能通过外泌体、基因手段等进行治疗，以期从病理生理过程的各个阶段阻止损伤发生，这也是今后需要研究的重要课题。