危重烧伤凝血障碍的诊治

发布时间：2018-08-02 09:32:12 点击量:

危重烧伤凝血障碍的诊治

 

重症学组  朱峰 

作者单位：海军军医大学长海医院烧伤科，上海，200433

 危重烧伤是一个复杂的疾病模型，涉及循环、呼吸、机械通气、感染、免疫调节、出凝血、麻醉、创面修复、营养支持、肾脏替代、镇痛镇静、手术、换药、心理干预等诸多方面，烧创复合伤可能更加复杂！以往大家对危重烧伤的出凝血有过关注，但因为业界始终没有一个统一的诊治标准，同时循环、呼吸、感染、创面修复等临床问题此起彼伏，淡化了危重烧伤凝血障碍（Severe Burn Induced Coagulopathy, SBIC）的诊治。长久以往，也让专科医护人员对SBIC失去了敏感性，漏诊误诊时有发生。因此，本文的目的不仅是探讨SBIC的诊治进展，更重要的是提醒临床医护人员重视SBIC的诊断并尽早开始综合干预，才有助于改善危重烧伤临床预后。

 

1. SBIC的机制

SBIC并没有一个确切的概念，对其发病机制的研究也十分有限。就已知的研究而言，SBIC的机制是复杂而庞大的，涉及稀释性凝血障碍、功能性凝血障碍和消耗性凝血障碍机制，同时与其他致病因素、干预措施相互影响，互为因果。

危重烧伤早期的休克，主要是低容量性休克，但又常合并心功能不全和感染性休克因素，容易导致组织的低灌注以及内皮细胞的严重损害且纠正较为困难^[1-3]：组织低灌注造成的终末靶器官肝肾肺等重要脏器的损害对机体的炎症-免疫调节、出凝血调控等造成巨大影响；而血管内皮细胞在调节凝血、细胞黏附、营养交换、血管紧张度以及局部促炎和抗炎介质平衡方面也发挥重要作用；早期大量的液体复苏以及皮肤组织损伤后散热增加，保温能力减弱，极易导致低体温。上述因素均可导致血小板的丢失和消耗，激活凝血酶，促进纤维蛋白的形成，以及全身性抗凝机制受到破坏（如抗凝血酶系统蛋白系统组织因子通路抑制系统纤溶酶原活化因子介导的纤溶系统被关闭），导致危重烧伤患者的凝血功能紊乱致使DIC甚至MODS的发生。

危重烧伤患者机体产生的多种炎性介质、细胞因子可以直接或间接激活凝血及干扰机体的抗凝，从而导致凝血机制的失常^[4]。作为一种强刺激和创伤，加上反复的换药和手术的“多次打击”，危重烧伤可持续诱发神经内分泌、细胞因子和其他炎性介质为介导的SIRS甚至脓毒症的发生，导致免疫紊乱（主要表现为抑制），高（分解）代谢，导致血小板的降低，随着凝血因子的活化及消耗，导致凝血酶原时间( prothrombin time，PT) 及活化部分凝血活酶时间( activeated partial thromboplasting time，APTT) 的延长，甚至DIC^[5]。简要SBIC的机制见图1。

 

2. SBIC的早期识别和监测

必须明确的一点是，SBIC不是一个独立的疾病，而是危重烧伤众多复杂病理生理过程中的中间环节或结局。

2.1 SBIC临床表现：主要表现为出血、休克/隐匿性休克、微血管栓塞以及微血管病性溶血等。临床上，多见的是出血和休克，少见的是微血管栓塞和微血管病性溶血。客观地讲，临床表现对于SBIC的诊断没有特异性，需要临床人员有充足的敏感性，再结合实验室检查结果，得出诊断。

2.2 SBIC实验室检查：

1）常规凝血检查：大部分临床观察性研究显示^[6-8]，SBIC患者早期可以出现PLT减少（中-重度）；D-二聚体轻-中度升高；PT/APTT/TT/INR正常或轻中度升高；Fbg正常或轻度升高。然而，这些指标的变化无特异性和临床指导意义，有些研究观察到的结果甚至相互矛盾。

2）血栓弹力图（TEG）：临床有限的研究指出^[9-11]，SBIC患者R值正常或降低；α角正常或轻度升高；K值正常或降低；MA正常或升高；CI值正常或偏高。同样，这些指标的变化无特异性，临床指导意义有限。与常规凝血相结合，TEG的临床指导意义更明确，但缺乏更大危重烧伤样本的研究和结论。

图1：SBIC机制简图

 

    2.3 SBIC的监测与评估

SBIC的实验室检查和监测主要包括两方面：一是反映凝血因子消耗的证据，包括PT、APTT、纤维蛋白原浓度及血小板计数；二是反映纤溶系统活化的证据，包括纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）。

危重烧伤属于一类特殊的创伤。创伤“死亡三角”/创伤性凝血病（Acute Traumatic Coagulopathy，ATC）包括低体温、酸血症和凝血障碍，导致此类患者死亡率和输血量增加4-5倍。虽然危重烧伤是否存在ATC仍有争议，但大多数临床从业人员均认为危重烧伤存在ATC^[12-13]。早期预防和病程中监测/评估医源性低体温、酸血症和凝血障碍是十分必要的。同时，多项研究显示^[14-18]，无论是常规凝血指标PT、APTT、PLT、D-二聚体等，还是凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ活性、TFPI浓度、蛋白C活性、凝血酶原片段以及抗凝血酶活性，均与危重烧伤预后的关系密切，具有临床指导意义。

 

3.SBIC的诊断

国内外缺乏统一的有关于SBIC诊断标准。借鉴中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（Chinese DIC scoring system，CDSS）诊断标准似乎可行，但尴尬的是，按照目前CDSS的标准，危重烧伤早期凝血障碍的诊断率几乎是100%，而这样的诊断对临床治疗的指导几乎是无意义的。但必须强调的一点是，危重烧伤后期（感染期和修复期）一旦出现DIC诊断，应高度怀疑烧伤脓毒症，且预后不良。

PT、APTT抑或单纯INR>1.5诊断SBIC是有明显局限性的。利用TEG诊断SBIC具有一定应用前景，但缺乏大规模研究，目前还不能给出标准。患者外周血天然抗凝物质的水平（比如抗凝血酶活性、蛋白C和蛋白S）具有一定提示意义。虽然没有SBIC明确的诊断依据，但一些关于烧伤出凝血的术语及其定义对于我们理解SBIC具有一定帮助，可以参考（图2）^[3]。

总体而言，SBIC的诊断是综合的，包含临床表现、实验室检查结果以及治疗反馈。因为危重烧伤特殊的病理生理学改变以及众多未知机制的存在，临床做出SBIC的诊断要审慎且严谨，一旦高度怀疑或诊断SBIC应尽早开始干预。

图2 主要烧伤出凝血障碍术语及其定义

术语	定义
全身高凝状态 （Systemic hypercoagulable state）	通过使用特定的止血标志物检测止血改变： l 促凝血剂的变化，和/或 l 抗纤维蛋白溶解或纤维蛋白溶解改变，和/或 l 天然抗凝系统活性受损
DIC	l 观察到DIC典型血液学变化，和/或 l ISTH关于DIC的诊断标准
急性烧伤诱导的凝血功能障碍 （Acute burn-induced coagulopathy）	入院时测得的异常INR或APTT （INR > 1.5 或 APTT> 60 s；INR≥1.3或APTT≥ 1.5倍正常值；以及INR> 1.2或APTT> 45秒）
早发性烧伤诱导的凝血功能障碍 （Early-onset burn-induced coagulopathy）	烧伤后24h内测得的异常INR或APTT （INR> 1.5或APTT> 60s）

 

4. SBIC的治疗策略

    SBIC的治疗原则是针对烧伤原发病（创面）的治疗和替代支持治疗。其中休克期积极液体复苏，避免延迟复苏；优化液体复苏治疗，防止过度复苏；防治低体温、酸血症以及尽早清除坏死组织，封闭烧伤创面是防治SBIC的关键有效治疗。因涉及内容较多（手术方式、手术时机、换药方式等），在此不做详述。

虽然存在一定的争议，但抗凝治疗仍是临床阻断SBIC乃至DIC病理过程最重要的措施之一^[19]。其目的在于抑制广泛的毛细血管内血栓形成，防止血小板和各种凝血因子的消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。肝素或者低分子肝素仍是目前抗凝治疗的最重要药物。除有抗凝作用以外，肝素还可以明显改善局部微循环，减少肠道菌群移位，促进创面愈合。而抗纤溶药物 (如氨甲环酸、6-氨基己酸)可能会阻断DIC的代偿机制，妨碍组织灌注，加重患者病情，虽无大型研究支持，但一般禁用于SBIC或者烧伤DIC患者。

持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（Persistent Inflammation Immunosuppression Catabolism Syndrome, PICS）是在严重创伤或脓毒症后逐渐进入的慢性危重病的一组临床综合征，以住院时间长、持续的炎症反应、免疫抑制、蛋白质高分解代谢为特点，通常表现为毒血症状、营养不良、反复院内感染、乏力、呼吸机依赖和精神障碍等，需要长期的医疗支持和护理，病死率较高^[20]。危重烧伤符合PICS所有特质，是危重烧伤治疗难点和新“靶点”。在危重烧伤“漫长”的治疗过程中，无论是炎症反应还是免疫紊乱和分解代谢都将导致SBIC，而SBIC反过来又将影响全身的炎症、营养及免疫等状态，形成恶性循环。预防或者打断PICS是防治SBIC的重要策略。基础和临床研究显示^[21-22]，特异性免疫激活剂胸腺肽、大剂量非特异性免疫调节剂乌司他丁和/或血必净单独/联合使用能显著改善危重烧伤患者的凝血状态。乌司他丁通过稳定溶酶体膜抑制溶酶体酶释放，清除氧自由基及抑制炎性介质的释放，从而保护血管内皮细胞和血小板功能，减轻炎性反应，进而阻断凝血功能障碍的发生。降低血浆纤维蛋白原，改善炎性介质导致的病理性高凝状态。而血必净（赤芍、川芎、丹参、红花和当归等）具有活血化瘀、清热凉血的功效，可改善微循环障碍，保护组织器官免受缺血-再灌注损伤、内毒素损伤等作用。抑制纤维母细胞合成胶原，使肥大细胞增多，降低急性炎症毛细血管的通透性，减少炎性渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收，同时能增强网状内皮细胞的吞噬功能和吸附能力，促进病变的修复，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性。提高机体特异性免疫功能、清除内毒素和自由基、减少细胞因子介质释放。

危重烧伤合并DIC时输注血小板和新鲜冰冻血浆十分必要，但是替代治疗的指征并没有一般重症患者“苛刻”，理由是危重烧伤早期的血小板和凝血因子等破坏和抑制明显，需要更早地干预。对严重出血、经积极替代治疗后疗效不佳的患者，也可给予重组人活化因子Ⅶ或凝血酶原复合物。此外，纠正缺氧、休克、酸中毒和电解质紊乱等措施也是对DIC必要的支持治疗。

还有一些其他支持手段，例如危重烧伤患者往往合并吸入性损伤或肺爆震伤，肝素和/或抗凝血酶/t-PA/N-乙酰半胱氨酸雾化治疗是较为推崇的方法；免疫球蛋白治疗、血液净化治疗、中医中药治疗、强化胰岛素治疗、激素等也是SBIC临床重要的干预手段^[23-24]。

 

5.总结与展望

SBIC可能单独出现，也可能与其他脏器功能障碍同时出现。在大面积烧伤患者的救治过程中，要“紧绷”出凝血这根弦，及时准确地监测患者的凝血功能变化，综合分析，尽早采取有效的治疗措施才是取得治疗成功、改善预后的关键。总体而言，SBIC的基本特征有：1）常规凝血不敏感，TEG可做补充，但两者关系需进一步完善；2）促凝血改变（TAT和FVIIa升高）、凝血酶活化（PDF增多）、纤溶系统受损（PAI-1升高）以及天然抗凝系统受损（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）可作为诊治参考。

目前，SBIC缺乏系统的、大样本研究，诊治标准争议很大！尤其缺乏烧伤专科特色的凝血障碍诊断标准和治疗方法（包括具体的治疗方法和用量）。部分研究缺失（关于SBIC与年龄、性别、病程、面积、深度等的关系以及复合伤、特殊烧伤以及危重烧伤深静脉血栓的诊治等）！尽管如此，通过本文，我们仍希望或者呼吁广大烧伤从业者从全局出发，重视SBIC的诊治，改善危重烧伤患者的预后。

 

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