指南与共识｜烧伤侵袭性真菌感染诊断与防治实践指南（2024版）

1、指南制订方法

2、烧伤IFI的定义

3、烧伤患者IFI的流行病学

烧伤IFI的发病率受患者所在地区、病房环境及总体治疗水平的影响，其差异较大，在全球范围内烧伤患者IFI的总体发病率约为0.5%~12.0%［11-13］。但在重度烧伤或入住烧伤ICU的患者中，IFI的发病率则高达9.0%~32.0%［14-16］。烧伤IFI的发病率与患者的烧伤严重程度呈正相关［17］，故对于重度烧伤及入住烧伤ICU的患者，应高度警惕IFI的发生风险。

念珠菌属是烧伤IFI的最主要病原菌，占比约72%~90%。侵袭性念珠菌感染以白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌最为常见［1-2，18-20］。白色念珠菌曾经占到IFI病原菌的70%~90%，但近年来在重症烧伤患者中，以近平滑念珠菌、热带念珠菌为代表的非白色念珠菌感染的比例呈显著增加趋势［3，18，21-22］。曲霉菌感染约占烧伤IFI的5%~28%，其中以烟曲霉最为常见，其次为黄曲霉及黑曲霉［23-24］。毛霉目真菌（根霉菌、横梗霉菌、毛霉菌、根毛霉菌等）与镰刀菌等引起的IFI约占烧伤真菌感染的不足5%或更低［25］。而卡氏肺孢子菌、致病性隐球菌、双相真菌等导致的IFI多见于器官移植或重度免疫功能不全患者，在烧伤患者中则较为罕见。

IFI可导致烧伤患者的住院时间延长，并导致医疗总费用的显著增加［18，26］。烧伤IFI患者的总体病死率为6%~37%，其归因病死率为8%~26%，并发真菌血流感染的烧伤患者的总体病死率则高达23%~52%［18，27-29］。在烧伤患者中，不同类型IFI导致的病死率存在较大差异，如侵袭性念珠菌感染患者的病死率约为5%~23%，侵袭性曲霉菌感染患者的病死率则约为26%~52%，而侵袭性毛霉菌感染患者的病死率则高达31%~70%［25，28，30-31］。

在烧伤患者中，IFI除可发生于合并有免疫抑制基础疾病的患者外，更多的是发生于伤前免疫系统功能正常的重症烧伤患者。与其他外科或重症科室的患者相比，烧伤患者最突出的特点是其皮肤组织因烧伤导致解剖生理屏障完整性的大范围破坏，以及由于继发严重的全身炎症反应导致的免疫系统抑制。同时，严重烧伤患者往往有多种体腔和血管内的插管，且可能伴有呼吸道、消化道黏膜损伤，较其他的重症患者具有更多解剖生理屏障损害。前述情况均使得正常定植于烧伤患者体表皮肤和体腔黏膜表面的条件致病真菌以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织与血液［32-35］。

4、烧伤IFI的诊断

烧伤IFI的诊断分为确诊、临床诊断、拟诊3个级别［53］。

（1）确诊：血液、其他无菌部位组织/器官或创面深部组织标本镜检、微生物培养结果提示真菌感染；

（2）临床诊断：患者符合前文4.1中易感因素、临床特征及实验室检查标准各1项或以上，但不符合血液/无菌组织标本微生物培养或组织学检查标准；

（3）拟诊：患者符合宿主易感因素、临床特征，但不符合任何1项实验室检查标准。见表2。

在烧伤IFI诊断中，应重视IFI与烧伤后全身性细菌感染或创面脓毒症等进行鉴别诊断。后者指致病细菌通过侵入烧伤创面、呼吸道、消化道、导管等进而侵入机体周围正常组织、血管、淋巴管及血液，同时释放大量毒素到血循环中，出现严重毒血症样临床症状，但血培养可能呈阴性；对创面周围组织活检时，每克组织菌量>1×105 CFU且有血管炎或血管周围炎表现；创面分泌物、痰液、血液、尿液、导管等标本细菌微生物学检查结果阳性；同时，血清降钙素原、可溶性CD14亚型等生物标志物的显著升高，往往提示发生全身性细菌感染或混合性感染。但由于烧伤IFI，经常与细菌感染合并存在，故临床鉴别存在一定困难。弱推荐，低等级［79-80］。

5、烧伤IFI的预防

对于符合多项IFI易感因素的高危患者，建议结合所在烧伤中心的病原流行病学特点以及患者的烧伤创面、外科手术等情况，在伤后第2~3周酌情进行预防治疗，疗程为1~2周。对存在确切的免疫功能抑制证据的患者，可结合其临床症状等适当延长IFI预防治疗的疗程，至其免疫抑制状态缓解为止。对于非IFI高危的烧伤患者，一般不建议行预防性抗真菌药物治疗。弱推荐，低等级［4，7，14，85-87］。

预防性抗真菌药物种类的选择如下。

（1）氟康唑：对预防除光滑念珠菌、克柔念珠菌以外的大部分念珠菌感染能起到预防作用，通常口服或静脉给药，首日负荷剂量为400~800 mg或6~12 mg/kg，之后每日维持剂量为200~400 mg或3~6 mg/kg（中等推荐，中等级［88］）。

（2）伊曲康唑：对大部分的念珠菌及曲霉菌感染均能起到预防作用，抗真菌谱广。预防治疗通常使用伊曲康唑口服液400 mg/d或静脉注射液200 mg/d。为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康唑胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服制剂（弱推荐，中等级［89］）。

（3）伏立康唑/泊沙康唑：对于大部分念珠菌，以及曲霉菌、毛霉菌感染均有较好的预防效果，抗真菌谱广。如所在烧伤中心的热带念珠菌、光滑念珠菌等氟康唑耐药株分离率较高，或患者有较高感染曲霉菌、毛霉菌风险，可使用伏立康唑200 mg、2次/d或泊沙康唑200 mg、3次/d以预防包括曲霉菌或毛霉菌在内的IFI（中等推荐，高等级［90-91］）。

对怀疑存在IFI的患者，应多次采集创面分泌物、中段尿、支气管肺泡灌洗液、痰液等标本进行多次反复连续送检，或进行G试验及GM试验等实验室检查，或连续多次行胸部影像学检查，或在发热时进行血培养检查，或尽可能采取痂下深部组织进行镜检或真菌培养，寻找IFI的证据。对送检标本进行真菌培养、鉴定及药物敏感试验，尽早明确感染的菌种和可能的敏感药物（弱推荐，低等级［4，7，62］）。

监测真菌定植指数，即收集痰液（气道分泌物）、尿液、胃液、粪便（直肠拭子）、口咽拭子与创面分泌物标本进行真菌定量培养，将培养阳性数/培养部位总数（定植指数）≥0.5视为高频定植。对真菌高频定植患者，需高度警惕发生IFI的可能（中等推荐，低等级［92-93］）。

6、烧伤IFI的治疗

针对拟诊或临床诊断为烧伤IFI的患者，在临床未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性抗真菌治疗，同时进一步寻找病原学证据。药物的选择应综合考虑可能的感染部位，病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。其疗程应持续至患者临床病情稳定，或相关微生物、影像指标恢复或改善。弱推荐，低等级［14，22，40］。

经验性抗真菌治疗的药物种类的选择如下。

（1）棘白菌素类：包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净，可用于治疗大多数念珠菌导致的侵袭性感染。卡泊芬净首日负荷剂量为70 mg，每日维持剂量为50 mg；阿尼芬净首日负荷剂量为200 mg，每日维持剂量为100 mg；米卡芬净剂量为100 mg（强推荐，高等级［94-95］）。

（2）氟康唑：可根据所在烧伤中心流行病原学调查结果，用于经验性治疗敏感念珠菌导致的侵袭性感染。通常口服或静脉给药，首日负荷剂量为800 mg或12 mg/kg，之后每日维持剂量为200~400 mg或3~6mg/kg（中等推荐，中等级［96-97］）。

（3）伏立康唑/泊沙康唑/艾沙康唑：为广谱唑类药物，可用于多数念珠菌以及曲霉菌、毛霉菌感染的经验性治疗。伏立康唑静脉给药首日负荷剂量为6 mg/kg（口服给药400 mg）、2次/d，之后维持剂量为静脉给药4 mg/kg（口服给药200~300 mg）、2次/d。另，可选用泊沙康唑，首日负荷剂量为300 mg、2次/d，维持剂量为300 mg、1次/d；艾沙康唑，前2 d负荷剂量为200 mg、3次/d，维持剂量为200 mg、1次/d。中等推荐，高等级［98-101］。

对有高危因素的烧伤患者须开展连续真菌感染监测，包括真菌培养及真菌抗原检测等。在获得真菌培养阳性结果而尚未取得药物敏感试验结果前，应有针对性地选择抗真菌药物进行全身性治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、患者临床病情和耐受性等因素。

建议治疗过程中每周至少行2次血培养（即使体温正常也需进行）。如果积极抗真菌治疗中出现2次或2次以上血培养阳性且均为同一种致病真菌，则即可明确患者为持续真菌血流感染。对于存在持续真菌血流感染者，需要：

（1）查寻和处理原发感染灶；

（2）重复菌株药物敏感试验，确定有无耐药菌株；

（3）仔细排查是否发生播散性感染。弱推荐，低等级［31，102］。

应根据真菌培养及药物敏感试验结果，及时选用针对性的敏感抗真菌药物进行全身治疗。建议在IFI各种表现消失1~2周后停药。针对侵袭性曲霉菌、毛霉菌感染的烧伤患者，抗真菌治疗疗程需至少持续4~6周（中等推荐，高等级［18，31，125-126］）。

临床上广泛使用的三唑类抗真菌药物，除氟康唑外的其他类型药物均依赖细胞色素P450氧化酶代谢，其药代动力学受个体差异影响极大；此外，三唑类抗真菌药物代谢还易受到质子泵抑制剂、肠外营养脂肪乳剂等多种烧伤常用治疗药物的影响。因此，烧伤患者在使用标准剂量的伏立康唑、泊沙康唑等三唑类药物治疗时，初始治疗的血药浓度达标率较低。而临床应用低于有效治疗浓度的三唑类药物，特别是伏立康唑时，可能导致患者发生突破性真菌感染，尤其是发生毛霉菌感染的风险会增加。故临床上使用伏立康唑、泊沙康唑等三唑类药物进行抗真菌治疗时，应在治疗的第3~5天或更改剂量的第4天监测患者血药谷浓度（伏立康唑血药谷浓度应达到0.5 mg/L，泊沙康唑血药谷浓度应达到1 mg/L），以调整给药剂量。强推荐，高等级［127-132］。

对于烧伤创面真菌感染，在使用全身抗真菌药物治疗的同时，可辅以局部外用抗真菌药物或消毒制剂以抑制创面局部真菌的生长与增殖。常用局部外用药物有克霉唑、酮康唑、制霉菌素、特比萘芬、碳酸氢钠溶液、碘酊、含银制剂等［133-134］，推荐用法如下。

一旦明确烧伤创面或其他非烧伤部位的皮肤软组织发生IFI，特别是发生曲霉菌或毛霉菌感染，应迅速果断地彻底清除感染病灶，充分冲洗创面后采用暴露或半暴露治疗，保持创面干燥并在局部应用抗真菌药物。同时静脉滴注抗真菌药物进行全身治疗。待真菌感染得到有效控制后，再根据患者全身及创面情况选择自体皮、异体（种）皮、人工皮等封闭创面。强推荐，低等级［25，125，139-141］。

对于毛霉菌、镰刀菌、曲霉菌等侵袭性感染导致深部组织甚至肢体坏死，如在药物治疗效果不佳，或经多次清创治疗后病变坏死范围仍呈进行性扩散但病变尚未累及多个肢体的情况下，应及时行感染肢体的截肢治疗，避免引起全身播散性感染而危及生命（强推荐，中等级［142-143］）。

粒细胞缺乏、T淋巴细胞功能障碍是重症烧伤患者并发IFI的重要诱因。因而，伴有粒细胞、T淋巴细胞缺乏的烧伤IFI患者发生IFI的风险显著升高。此外，某些遗传性免疫缺陷可引起机体免疫功能受损，如CARD9基因缺陷可引起Th17细胞免疫功能障碍，导致罹患该遗传性疾病的患者对真菌具有高度的易感性［4，7，144-146］。对于存在上述情况的重症烧伤患者，可考虑应用粒-巨噬细胞集落刺激因子、胸腺肽α1或γ干扰素等积极纠正机体的免疫功能紊乱，或有助于烧伤IFI的预防或治疗。而对于粒细胞、淋巴细胞计数正常，或不伴有遗传性或获得性免疫缺陷的患者，不推荐进行免疫调节治疗。弱推荐，低等级［146-147］。

本指南中所涉及的显著性差异，均以P<0.05为标准。本指南的专家推荐意见信息路径图，见图1。